近日，國際頂尖學術刊物《Cell》子刊——《Developmental Cell》以“Secreted PTEN binds PLXDC2 on macrophages to drive antitumor immunity and tumor suppression”為題報道了三牛娱乐陳國強院士與上海交通大學醫學院腫瘤系統醫學全國重點實驗室沈少明研究員、張铖博士的合作研究成果✋🏼。該研究揭示了PTEN可通過非經典蛋白分泌通路分泌到細胞外，並通過重編程腫瘤微環境中的巨噬細胞🧝🏼♂️，實現抗腫瘤免疫的激活與腫瘤抑製🤹🏽♂️。評審人高度評價該成果，指出該項研究“在揭示PTEN在動態腫瘤微環境中的復雜作用方面邁出了重要的一步🥫，特別是它在癌症免疫治療的應用🤒。值得註意的是，這項研究揭示了PTEN和PLXDC2之間的一種全新的相互作用🤜🏻，闡明了以前未被挖掘的腫瘤內免疫調節機製👵🏻。此外，該研究還顯示PTEN能夠加強抗PD -1治療效應，強調了其臨床應用前景🙋🏼♂️。
PTEN作為腫瘤中最常失活的腫瘤抑製因子之一，其功能喪失導致多種腫瘤的發生與惡性進展。雖然目前多項研究表明🚂🕹，PTEN的缺失或突變可促使多種類型的腫瘤呈現免疫抑製狀態，加劇腫瘤的惡性進程。然而，PTEN調節腫瘤免疫微環境的機製，特別是PTEN是否能夠直接影響腫瘤免疫微環境👱🏻♀️，仍不清楚🥤。
近十年來，陳國強及其團隊一直致力於PTEN的研究⤵️，在PTEN的翻譯後修飾、核PTEN和PTEN變異體的功能研究方面取得系列成果，在Nature Cell Biology(2019;21:1436-1448), Nature Communication (2012;3:911; 2018;9:2392; 2020;11:1720; 2022;13:2762), Blood(2010;116:2579-2581), Leukemia(2017;31:2260-2264)🏜，Oncogene (2022;41:4877-4892)和EMBO report（2015;16:1563-80）等發表系列論文。在這些研究過程中🧍🏻，他們意外地發現各種細胞系的培養上清液中存在PTEN蛋白🧑🏽🍳，並通過系列實驗證實，跨膜emp24結構域蛋白10（TMED10）識別PTEN蛋白的274位的色氨酸（W274），介導PTEN分泌到細胞外🕥。在C57BL/6J小鼠皮下接種B16-F10小鼠黑色素瘤的間質液（TIF）中存在大約22 ng/ml的PTEN，並證實這些PTEN主要來源於腫瘤細胞，確認分泌的PTEN發揮腫瘤抑製作用。
在此基礎上，研究者利用多種腫瘤模型發現分泌的PTEN能夠顯著抑製腫瘤生長，且不依賴於其經典的磷酸酶功能。尤其是🦬，他們直接瘤內註射體外重組的PTEN蛋白，發現瘤內註射PTEN的半衰期約為7小時👈，並表現出劑量依賴性的腫瘤抑製作用🙋♂️。進一步研究發現分泌PTEN的腫瘤抑製功能依賴於腫瘤免疫微環境中的腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAMs），和導致TAMs從免疫抑製表型（M2）重編程為促炎表型(M1)🧑🏽🚀。重編程的TAMs增強腫瘤微環境中的CD8+ T細胞與NK細胞的抗腫瘤功能⛹🏽♂️，實現對腫瘤的抑製。
為了了解PTEN導致巨噬細胞極化的分子機製，他們從包含1920個跨膜蛋白文庫中🤹♂️，篩選到一個在巨噬細胞表面特異性表達的候選基因PLXDC2*️⃣。進一步的系列體外實驗和骨髓特異性的Plxdc2缺失小鼠證實PLXDC2屬於PTEN受體。細胞外PTEN通過結合巨噬細胞表面的PLXDC2🧖🏽♀️🌩，激活JAK2-STAT1信號通路🏩，進而介導巨噬細胞的抗腫瘤免疫並抑製腫瘤生長。M2樣TAMs已被證明可以對各種治療藥物產生治療耐藥性🛎，包括阻斷PD-1的免疫治療。為此，他們發現PTEN或PD-1抗體單藥治療均可減少多種腫瘤的大小，而聯合PTEN/抗PD-1治療效果最為顯著🌿🧑🧒。值得註意的是🧑💼，PD-1阻斷並不影響TIFs、淋巴結或血液中的細胞外PTEN的水平，但PTEN治療提高了體內抗PD-1治療的療效。
綜上所述🌝，該研究發現PTEN發揮細胞因子樣作用👨🎤。它通過非經典分泌通路分泌至細胞外👩✈️，通過與腫瘤免疫微環境中的巨噬細胞表面PLXDC2結合，經PTEN-PLXDC2-JAK2-STAT1軸線重編程腫瘤免疫微環境，抑製腫瘤進展。該研究在揭示了PTEN影響腫瘤免疫微環境的新機製的同時👩🏽🚒，為靶向PTEN的腫瘤治療提供了重要理論基礎🧗🏿♂️。
上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院博士後張铖，博士研究生馬鴻明、沈嘉明和助理研究員武帥為該研究論文共同第一作者🚵，陳國強院士和上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院衰老與組織修復研究院沈少明研究員為共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金和國家重大研究計劃的支持👳♂️。
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580724004866
