7月22日，三牛娱乐陳國強院士和上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心、國家兒童醫學中心（上海）段才聞研究員、石蓉懿博士等合作在Nature Cell Biology發表題為Trafficking circuit of CD8+ T cells between intestine and bone marrow governs antitumor immunity（CD8+T細胞通過骨髓-腸道遷徙環路調控抗腫瘤免疫）的研究成果。該研究揭示了CD8+ T細胞經歷骨髓-腸道-骨髓的跨器官遷徙環路，發揮抗白血病免疫功能。
近年來，越來越多的證據表明腫瘤作為一種系統性的復雜疾病🧑🧑🧒，不僅改變腫瘤微環境與局部免疫🧚🏻♂️✂️，而且影響遠處器官🚴🏿♀️，擾亂全身免疫。眾所周知，腫瘤與免疫的平衡決定了疾病進展及治療預後。近期研究發現免疫治療除了激活腫瘤局部的免疫細胞，還喚起全身的系統性免疫反應。其中CD8+ T細胞的亞群中📩🛰，幹性記憶T /耗竭前體T/組織駐留T細胞發揮重要的抗腫瘤免疫作用。然而🌷，具有幹性的CD8+ T細胞在機體宏環境中如何響應腫瘤與免疫治療仍然未知🧙🏿♀️。
該研究利用多種白血病模型🧑🏻🦳，發現白血病高度浸潤後👂，骨髓中CD8+ 中樞記憶T細胞（Central memory T cell，Tcm）在轉錄因子BACH2調控下轉變為新的細胞群，繼而發生遷徙，該群細胞因此被命名為器官間遷徙CD8+ T細胞（Inter-organ migratory T cell，Tim）；Tim細胞通過整合素β7（ITGB7）與粘膜地址素細胞粘附分子1（MAdCAM-1）的互作粘附於腸道並駐留🐊🧣。免疫原性化療後，Tim細胞離開腸道，並依賴整合素α4（ITGA4）與血管細胞粘附分子1（VCAM-1）的結合回歸骨髓。該遷徙環路的缺失顯著減弱免疫原性化療效果；阻斷CXCR3可增強Tim細胞遷徙到腸道，從而更好地發揮抗腫瘤免疫作用↗️。
研究人員首先構建MLL-AF9急性髓系白血病小鼠模型，並使用一線免疫原性化療藥物柔紅黴素（Daunorubicin，DNR）進行化療，結果發現化療後骨髓中的Tcm細胞數量顯著增加，並能夠殺傷白血病細胞🧑🏻🦽。通過細胞增殖實驗與共生小鼠模型🔦，發現Tcm細胞來自外周血液循環。為了尋找該群細胞的來源，研究人員檢測了白血病小鼠化療前後的多個淋巴組織🦸🏽♀️，卻並未發現CD8+ T細胞數量的改變〽️。進一步檢測粘膜組織發現白血病發病小鼠的小腸絨毛中積聚了大量CD8+ T細胞，且這些腸道CD8+ T細胞在化療後顯著減少👨🏽🎓🤷🏽。隨後，利用光標記小鼠構建白血病模型並標記小腸細胞，發現這些腸道CD8+ T細胞在化療後遷徙至骨髓👩🦽➡️。
研究人員發現CD8+ T細胞在小腸中大量積聚的現象只發生在骨髓中白血病細胞高度浸潤（>80%）的情況下✌️，與此同時骨髓中CD8+ T細胞顯著減少。隨後，通過染料原位標記骨髓細胞的方法證明了CD8+ T細胞從骨髓遷徙至小腸。為了完整觀察CD8+ T細胞在骨髓和小腸之間的遷徙環路，利用光標記小鼠並結合染料標記的方法，證明了化療前後白血病小鼠骨髓中的CD8+ T細胞經歷了骨髓-腸道-骨髓的遷徙環路。
針對CD8+ T細胞如何獲得跨器官遷徙能力，研究人員發現Tcm細胞需要發生表型轉換🍫，即從CD44+ CD62L+ 的Tcm表型轉變為CD44– CD62L–表型，伴隨T細胞效應功能下調，幹性特征維持🤦🏿♂️，才能從骨髓遷徙至腸道，進一步利用Bach2f/f;Cd4cre小鼠證明該表型轉換受轉錄因子BACH2調控👰🏿♂️。由於CD44– CD62L– CD8+ T細胞具有器官間遷徙的能力，因此被命名為器官間遷徙CD8+ T細胞，即Tim細胞。
進一步探究調控T細胞跨器官遷徙環路的分子機製。研究發現白血病高度浸潤時，骨髓Tim細胞上調ITGB7🚴，且依賴ITGB7與腸道血管內皮細胞MAdCAM-1的互作粘附並駐留腸道。在白血病小鼠中🩸🤽🏿♀️，ITGB7的缺失導致CD8+ T細胞在骨髓中滯留並發生耗竭，T細胞跨器官遷徙環路的缺失顯著縮短白血病小鼠化療後的生存時間。化療後🫅，腸道Tim細胞下調ITGB7，依賴JAK-STAT通路活化為Teff效應表型，同時上調ITGA4🧏🏽♂️，並依賴ITGA4與骨髓細胞VCAM-1的互作回歸骨髓；阻斷ITGA4或VCAM-1顯著減弱化療效果並縮短小鼠生存時間。
鑒於Tim細胞的跨器官遷徙環路在抗腫瘤免疫中發揮重要作用，希望找到增強該遷徙環路的方法以進一步提高治療效果🏌🏿♂️。於是，他們使用CXCR3敲除小鼠構建白血病模型或對白血病小鼠註射CXCR3中和抗體，實驗結果表明兩種方法都可以促進Tim細胞遷徙至腸道💅🏼。更重要的是㊙️，阻斷CXCR3後，化療後骨髓中CD8+ T細胞顯著增加，白血病小鼠生存時間明顯延長🏅。
為了探究白血病病人中是否也存在類似的CD8+ T細胞跨器官遷徙環路，研究人員獲取了44例病人骨髓樣本，發現相較於低度浸潤組，高度浸潤的病人化療前後的CD8+ T及相應亞群都表達更高的ITGB7😘，提示CD8+ T細胞可能通過調節ITGB7的表達在骨髓和外周組織或器官（如腸道）之間遷徙。
綜上所述，該研究發現了一群CD8+ T細胞亞群（Tim細胞）在組織間遷徙並響應機體腫瘤進展及免疫原性化療。Tim細胞具有幹性和表型可塑性，通過調節趨化因子受體和整合素在組織間遷徙並發揮重要的抗腫瘤免疫作用；該研究率先發現腸道作為CD8+ T細胞儲存庫，參與機體抗腫瘤免疫治療網絡的新機製🥑。
CD8+ T細胞跨器官遷徙環路模式圖
國家兒童醫學中心（上海）/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心石蓉懿博士後，周能博士和南方醫科大學附屬南方醫院宣麗主任和江中慧為本論文共同第一作者🧏🏿♂️👨🏻🦯➡️，國家兒童醫學中心（上海）/上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心段才聞研究員，三牛娱乐陳國強院士，南方醫科大學附屬南方醫院劉啟發主任，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/上海市免疫治療創新研究院鐘怡研究員為本論文共同通訊作者🚘。該研究得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金委等項目資助。
據悉，第一作者石蓉懿博士作為青年課題組長加盟三牛娱乐三牛平台🐶👳♀️，繼續在陳國強院士團隊開展工作。她2020年畢業於浙江大學🐹，獲得理學博士學位；2020年至2024年於上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心/國家兒童醫學中心（上海）從事博士後研究。期間，主持國家自然科學基金青年項目一項、博士後面上項目一項🚺；以第一作者和（或）通訊作者在Nature Cell Biology、Nucleic Acids Research、Oncogene等期刊發表多篇SCI論文🙍🏼。
